-얼마나 많은 선천성 대사이상 질환이 있나?
대사하지 못하는 물질에 따라 수십 가지의 질환들이 있다고 보면 된다. 다 합쳐서 1000개 정도가 알려져 있다. 단일 질환으로는 페닐케톤뇨증이 전 세계에서 유병률이 가장 높다. 효소의 결핍으로 분해하지 못한 단백질 속 페닐알라닌이 체내에 축적돼 경련 및 발달장애를 일으킨다. 국내 환자 수는 300여명 정도다. 그 다음으로는 호모시스틴뇨증, 갈락토스혈증, 리소좀 축적질환 등이 잘 알려져 있다.

-왜 발병하나?
유전인 경우가 대부분이다. 상염색체 열성, 우성, 성염색체 유전을 통해 발병한다. 이중에서도 상염색체 열성 유전 질환이 많다. 사람의 유전자는 쌍으로 돼있는데 발현되는 게 우성, 발현되지 않는 게 열성이다. 상염색체 열성 유전이란 실제 환자는 아니지만 돌연변이 유전자를 보유한 보인자 부모로부터 전달된 유전자가 자녀에게서 발현하는 것이다. 보인자가 자녀를 낳았을 때 자녀가 환자일 확률은 25%다.

상염색체 우성 유전은 질환을 가진 부모로부터 온 돌연변이 유전자가 자녀에게서 발현하는 것이다. 환자가 자녀를 낳으면 50% 확률로 자녀도 환자가 된다. 성염색체 유전은 주로 X 염색체가 원인이 되는데 모계 유전이 많은 편이다. 부모 유전자의 영향을 받지 않고 발병하기도 한다. ‘드노보 뮤테이션’이라고 하는데 선천성 대사이상 질환 중 1~5%를 차지하는 것으로 보고된다.

-신생아들에게 공통적으로 나타나는 증상이 있나?
질환의 범주가 넓어서 특정하기 어렵다. 아주 빠른 경우에는 생후 2~3일 만에 간에 전구물질 등이 축적돼서 황달이 나타나거나 간수치가 급증하기도 한다. 이외에 암모니아 수치가 올라 경련이나 구토를 할 수도 있다. 질환마다 구체적인 증상은 조금씩 다르다.

-신생아기 이후에 증상이 나타나기도 하나?
그렇다. 주로 지능이 떨어지는 발달 지연이나 키 성장이 더딘 성장 지연으로 나타난다. 지방산 대사 이상 질환처럼 평소에는 증상이 없다가 금식 등 몸에서 지방산 대사가 필요해졌을 때 갑자기 혈당이 떨어진다는 식으로 나타날 수도 있다.


-진단이 중요할 것 같은데, 어떻게 진단하나?
우리나라에서 태어나는 신생아들은 증상이 없어도 신생아선별검사를 받을 수 있다. 신생아선별검사에서 전구물질이나 최종물질의 수치가 이상하게 나오면 추가 혈액 검사나 소변 검사를 시행한다. 그런 다음 유전자 검사를 시행해서 확진하고 있다.

신생아선별검사가 처음 도입됐던 97년도에는 2개의 질환만 가능했지만 현재는 약 50여개의 질환을 무료로 진단받을 수 있다. 올해 1월 1일부터는 2024년 1월 1일부터 리소좀 축적질환 6개도 추가됐다. 60~70년대부터 선별 검사를 시작한 해외 선진국들을 빠르게 따라잡았다.

-진단까지 시간이 오래 걸리는 ‘진단 방랑’이 많다고 들었는데?  
신생아선별검사로 알 수 있는 대사이상 질환의 수가 적어서 그렇다. 또 환자로 의심은 되지만 유전자 검사 결과가 정확하게 나오지 않거나 유전자 검사가 불가능한 질환도 있다. 유전자 검사 결과 돌연변이가 발견됐을 때, 이전에 국내에서 보고된 적이 있다면 바로 진단할 수 있다. 그러나 처음 보고됐다면 해외 데이터베이스 등을 뒤져봐야 하기 때문에 진단까지의 기간이 오래 걸리기도 한다. 데이터베이스는 지금도 업데이트되고 있다. 10년 전에는 환자가 아니었다가 갑자기 환자가 된 사례도 있다. 그래도 최근에는 ‘미진단 희귀질환 프로그램’이나 ‘희귀질환 거점 센터’처럼 정부에서 희귀질환 진단을 지원하면서 진단 방랑 기간이 줄어들었다.

-선별검사에서 증상이 없어도 유전자 검사를 받는 부모들이 많은 것 같은데?
무증상 신생아에게 시행하는 유전자 검사는 사실 많은 문제가 있다. 사비를 들여서라도 나중에 발생할 수 있는 문제의 싹을 자르고 싶은 부모의 심정을 모르는 바 아니지만 그게 그렇게 쉽지가 않다. 앞서 말했듯 유전자 검사의 정확도는 높지 않다. 종류, 검사 방법, 유전자 타켓 부위, 부모 검사 여부 등을 증상에 따라 철저히 세팅해야 한다. 현재 무증상 신상에게 옵션처럼 시행되는 유전자 검사는 단순히 국내 환자들에게 많이 발생하는 돌연변이 부위만 타켓으로 한다. 검사에선 하나의 유전자 돌연변이만 가진 보인자로 나왔는데 검사 대상에서 빠진 부위에서 유전자에서 돌연변이가 나중에 발견돼 환자가 되기도 한다.

-의료기관에서 상세하게 알려주면 되는 것 아닌가?
대학병원의 짧은 진료 시간 내에 유전자 검사 결과에 대해 설명하는 것은 매우 어렵다. 의사뿐 아니라 자격과 지식이 있는 유전상담사의 역할이 중요하다. 국내에서도 해외처럼 유전상담사 대학원 과정을 개설하는 등 유전상담사를 배출하려는 노력이 이어지고 있다. 그러나 유전상담에 대한 수가가 인정되지 않아서 전문적인 지식을 제공하는 데 어려움을 겪는 것으로 알고 있다. 유전상담에 대한 수가가 개설되면 불필요한 검사나 오해는 줄어들 것으로 보인다.

-선천성 대사이상 질환의 치료 옵션은 무엇인가?
먼저 식사요법이다. 전구물질이 쌓이는 걸 막기 위해 전구물질이 포함된 음식을 덜 먹고 부족한 최종물질을 보충해줘야 한다. 예컨대 페닐케톤뇨증 환자는 단백질 속 페닐알라닌을 대사하지 못하므로 고기, 두부, 우유, 생선 등 단백질 식품을 못 먹는다. 저단백 햇반이나 특수분유 등이 필요하다. 동시에 최종물질인 티로신을 보충해줘야 한다.

효소를 직접 넣어주는 치료를 고려할 수도 있다. 효소대체요법(ERT)이라 하는데 폼페병, 파브리병 등의 리소좀 축적질환 환자들은 2주마다 내원해 주사 치료를 받는다. 페닐케톤뇨증에서도 효소를 넣어주는 치료제가 개발됐는데 아직 국내에는 도입되지 않았다. 빠르면 올해에 도입될 수 있을 것으로 보인다. 조효소의 기능을 개선하는 약물치료도 적용할 수 있다. 새로운 치료법들이 계속 개발되고 있는 상황이다.

-치료 예후를 결정짓는 요인은 무엇인가?
조기 진단이 가장 중요하다. 전구물질이 쌓여서 신경, 장기 등에 비가역적인 피해를 끼치기 전에 진단해서 치료해야 한다. 태어나서부터 약 3세까지는 평생을 좌우하는 뇌 발달 기간이다. 이때 문제가 생기면 심각한 신경학적 장애로 평생 걷지 못할 수도 있다.


그 다음으로는 합병증 예방이다. 단백질을 제한하는 게 정말 힘들다. 어릴 때는 괜찮은데 초등학교, 중학교에 가서 친구들과 어울리면서 힘들어하는 환자들이 많다. 성인도 마찬가지다. 현재 저단백햇반, 특수분유 등 이들에게 필수라고 할 수 있는 식품들이 19세 이후부터는 지원이 안 되고 있다. 재정적 부담을 줄여 치료 효과를 높일 필요가 있다고 생각한다.

-출생 전에 진단한 다음 선제적으로 대응하는 건 불가능한가?
착상 전 유전진단이라는 게 있다. 선천선 대사이상 질환 등 유전질환이 있는 가계나 그런 아이를 출산할 확률이 높은 부부를 대상으로 단일 유전 질환이나 염색체의 수적, 구조적 이상 유무를 진단한 후 정상 수정란을 자궁내로 주입해 임신하도록 돕는 방법이다. 기존 융모막검사와 양수검사는 시행할 수 있는 임신주수까지 기다려야 하는 불안감과 임신중절에 대한 부담이 컸다면 착상 전 유전진단은 그렇지 않다. 

-선천성 대사이상 질환 치료의 최신 지견은 무엇인가? 
요즘엔 유전자 치료제가 대두되고 있다. 유전자 돌연변이를 정상으로 되돌리는 것이다. 척수근육위축증(SMA)에 대한 유전자 치료제 ‘졸겐스마’가 개발된 이후 선천성 대사질환에 대한 유전자 치료제 개발도 박차를 가하고 있다. 미국에서는 한두 개 정도 질환에 있어서 허가가 나왔는데 앞으로 무게중심이 이쪽으로 옮겨가지 않을까 싶다.

이정호 교수는
순천향대 의대를 졸업하고 동대학원에서 석·박사를 마쳤다. 서울대학교 어린이병원 임상강사를 거쳐 현재 순천향대 서울병원의 부교수다. 대한소아청소년과학회 보험위원, 대한유전성대사질환학회 통계이사, 국제 신생아스크리닝학회(ISNS) 정회원 등을 역임하고 있다. 전문 진료 분야는 선천성 대사이상 질환을 포함한 유전질환과 성조숙증 등이다.

그는 국내에 신생아선별검사를 도입한 이동환 교수의 직속 제자다. 그런 만큼 선천성 대사이상 질환에 대한 연구들로 첫 경력을 쌓았다. 페닐케톤뇨증 치료 및 관리방법에 대한 적극적인 정보 공유로 인구보건복지협회로부터 공로상을 받았다. 현재는 선천성 대사이상 질환 치료제 관련 심평원과의 소통을 이끌고 있다.