루게릭병에 대한 이해

루게릭병 줄기세포치료, 아직 완벽하진 않지만…

로뎀요양병원

유재국 병원장

루게릭병 또는 운동 신경 세포병으로 알려진 ALS에서 해당 질환 환자의 평균 수명은 처음 증상이 발현된 후로부터 3년에서 5년 정도라고 알려졌으나 분포가 꽤 넓어서 6개월 만에 임종하는 사례부터 15년 이상 장기 생존을 경환형태로 잘 살아가는 분도 있다. 한국에서 승인된 유일한 약물치료제로는 저분자 화합물인 리루졸(riluzole)과 에다라본(edaravone)이 있다. 그리고 이후 최근 FDA 승인된 릴리브리오(성분명:페닐부틸산나트륨우르소독시콜타우린), 칼소디(성분명: 토퍼센)등의 경구 약물들이 개발되고 발표되어 이어지고 있다. 그러나 누워 있던 환자를 일으켜 세울만한 정도의 약물은 개발되지 못한 게 사실이다. 조금 늦춰 준다는데 의의가 있다. 이로 인해 최근 한국에서 개발된 줄기세포 치료제 뉴로나타-알의 효과에 대하여 환우들이 많이 기대하는 것도 사실이다. 현재 루게릭병 치료와 관련한 줄기세포의 치료는 국내의 경우 뉴로나타 알을 통한 방식이 절대다수를 차지하고 있으나 현재 발표되고 있는 논문의 양상을 본다면 그 외에도 다양한 방식의 접근이 시도되고 있다. 오늘은 전 세계적으로 루게릭병의 줄기세포 치료를 위하여 어떤 방식들이 준비되고 있고, 한국의 기업과 대학병원에서 개발을 주도한 뉴로나타 알에 대해서도 살펴보기로 한다.

1> 줄기세포치료의 방식
줄기세포는 배아줄기세포와 성체줄기세포, 유도만능줄기세포로 크게 구분할 수 있다.

a. 배아줄기세포는 난자와 정자가 수정된 후 4일째 되는 배아에서 줄기세포를 채취하여 배양하는데 이렇게 배양된 줄기세포는 이론적으로 간, 콩팥, 근육 등 각종 장기구성 세포로 분화할 수 있는 잠재력이 있기 때문에 손상된 장기를 대체할 수 있는 세포치료법으로 주목을 받아왔다. 이처럼 배아줄기세포는 이론적으로 무한한 가능성을 가진 미래의 치료법이라고 할 수 있겠으나 기술적인 문제뿐 아니라 난자공여나 인간복제와 같은 윤리적인 문제로 인해 연구의 제약이 따르는 것도 사실이다.

b. 성체줄기세포는 뼈 장기 등 인체 내 특정 조직으로 분화할 수 있는 줄기세포. 노화 등으로 죽은 세포의 기능을 대신하기 위해 몸속에서 새 세포를 만드는 세포다. 골수·제대혈·지방조직·말초혈액 등 인체의 모든 장기나 조직에 분포한다. 자기 몸에서 비롯된 자가 성체줄기세포는 이식 과정에서 거부반응이 일어날 가능성이 적은 게 장점이다. 신경세포로 분화하는 신경줄기세포, 적혈구·백혈구 등으로 분화하는 조혈모세포, 뼈·근육·연골 등으로 분화하는 간엽줄기세포 등 단계를 거쳐 각각 조직으로 변한다. 제대혈이나 지방조직에서 분리·배양해 얻을 수 있다. 이러한 성체줄기세포를 이용한 실험은 윤리적인 문제를 피할 수 있다는 매우 중요한 이점이 있으며 실제로 연골의 줄기세포를 이용하여 퇴행성 관절염을 치료하는 일이 최근에 시술되기 시작하였다. 골수줄기세포를 이용한 백혈병치료는 점차 일반화되는 경향을 보이고 있으며 다발성경화증 치료가 국내에서도 시도된 바 있다. 현재 가장 많은 파이프라인을 기획하고 만들어져 가고 있다. 다수의 루게릭병 줄기세포치료 개발은 현재 이러한 성체줄기세포의 한 가지인 중간엽줄기세포(mesenchymal stem cell, MSC)치료의 개발이 골수유래 줄기세포 방식으로 개발되어 왔으며, 지방유래 줄기세포나 말초혈액을 통해서도 시도된 바 있다.

c. 유도만능줄기세포( induced pluripotent stem cell, iPS cell/iPSC)는 iPSC는 성인의 피부, 혈액 등 이미 어른이 된 자신의 세포를 거꾸로 되돌려 미분화 상태의 세포로 역분화시킨 것이다. 2006년 일본의 신야 야마나카 박사가 최초로 분화된 세포로부터 유도만능줄기세포를 생산했고 그는 이 공로로 2012년 노벨 생리의학상을 받았다. 이 방식으로 체세포로부터 복제 과정을 거치지 않고도 환자의 유전자와 일치하는 전분화능을 얻을 수 있어 차세대 재생의학의 핵심 기술로 주목받아 왔다. 생식세포의 인위적인 조작이 없기에 기존 배아줄기세포 연구의 윤리적인 문제를 해결했다는 점에서 큰 의미를 갖고 있다. 무엇보다도 효과 측면에서 현재 최신 줄기세포 연구들이 이쪽으로도 많이 이루어지고 있다. 현재 이 방법을 통해서 비알코올성 지방간염, 심근경색, 궤양성 대장염, 퇴행성 관절염, 특발성 폐섬유증, 녹내장 치료제 등을 목표로 개발하고 있다. 그리고 루게릭병에도 해당 방식을 도입할 임상연구를 진행예정인 기업들이 있다.

2> 뉴로나타알의 현재와 미래
루게릭병 치료제인 ‘뉴로나타-알주’는 식품의약품안전처로부터 2015년 조건부 판매 허가를 받아 국내외 누적 환자 300명 이상 투여해온 자가 골수 유래 환자 맞춤형 줄기세포 치료제이다. 이를 개발한 한국기업 코아스템(Corestem)사는 신경계 질환과 자가 면역 질환을 위한 맞춤형 줄기세포 치료제를 중점으로 연구・개발하는 생명공학 제약사로 루게릭병 환우들에게는 뉴로나타-알(NeuroNata-R)로 잘 알려졌다. 루게릭병(ALS)의 줄기세포 치료제로써 뉴로나타-알은 2014년 한국 식품의약품안전처(식약처)의 루게릭병 치료를 위한 희귀 의약품 승인을 받았다. 그간 코아스템의 경쟁사였던 미국 브레인스톰 셀 세러퓨틱스(Brainstorm Cell Therapeutics)이 미국 FDA3상 임상연구에서 실패한 상황에서 사실상 줄기세포 치료제로써 유일한 FDA임상3상연구를 진행하고 있다.

뉴로나타-알은 성체줄기세포인 자가 골수에서 파생된 중간엽 줄기세포(MSCs; Mesenchymal Stem Cells)를 기반으로 만들어졌으며, 환자의 골수를 채취해 중간엽 줄기세포를 분리 및 배양해 환자의 뇌척수액과 혼합하여 치료제를 만든다. 첫 번째 뉴로나타-알의 투여는 골수를 채취한 뒤 4주 후에, 두 번째 투여는 첫 번째 투여 4주 후에 이루어진다. 최근 연구에 따라 미국 FDA에서는 5번의 반복 투여를 권했고 아마도 5회 투여가 프로토콜로 자리 잡을 확률도 높다. 뉴로나타-알의 임상 연구는 ALS 환자의 기능적인 부분을 테스트하는 ALS Functional Rating Scale-Revised(ALSFRS-R)의 변화를 들어 뉴로나타-알을 투여한 환자의 질환 진행 속도가 느려지는 결과를 입증했다. 임상 1상 시험은 12개월 동안 진행된 공개표지 임상 연구로, 7명의 루게릭병 2형 환자를 대상으로 자가 골수를 기반의 중간엽 줄기세포를 두 번 반복적으로 척수강 내 투여해 치료제의 안전성과 가능성을 연구했다. 그 후 임상 2상 시험은 병렬군을 이용해 척수강 내 투여를 무작위로 진행하여 치료제의 안전성과 치료제가 실제로 루게릭병의 진행 속도를 늦추는지 6개월 이상의 데이터를 모았다. 임상 초기의 ALSFRS-R 점수와 치료받은 후의 점수를 바탕으로 평균 임상 변화를 비교했을 때, 하단의 그래프와 같이 치료받지 않은 대조군 27명보다 뉴로나타-알로 치료받은 환자 32명이 유의하게 작은 변화를 보였다.


<뉴로나타알의 임상2상시험 자료분석 그래프>

코아스템은 현재 ALS 추가적으로 대상으로 2023년 3월 다기관 임상 3상 시험 참여인원 모집을 완료하고 임상연구가 진행하고 있으며 최종 마무리는 약 1년 뒤인 2024년 3~6월경으로 예상하고 있다. 이후 임상 결과 보고서를 토대로 FDA에 판매 허가 신청서를 제출한다는 계획이다. 특히 임상 결과 보고서 수령과 동시에 북미 시장 판권 이전에도 더욱 집중한다는 전략이다. 다만 시술비용에 1회 진행 비용으로만 5000만 원에서 8000만 원을 예상하는 상황이라고 할 때 의료보험 적용이 되지 않고 실비보험 한도를 훌쩍 뛰어넘는 치료비용에 대해 얼마나 많은 한국 환우들이 투여를 선택할지는 지켜봐야 할 일이다. (다만 미국의 경우 4만 명가량의 환자군에 대하여 투여할 수 있는 경환 환자군을 절반가량으로 판단하고 이 중 3%가량만 투여가 가능하다면 600명가량의 환자에게 8000만 원 * 5회분으로 인당 4억 원가량의 매출을 기대하고, 2400억가량의 연 매출을 고려하여 사업성을 긍정적으로 평가받고 있기도 하다.)

다만 줄기세포 치료 시기에서 임상시험 당시 참여 기준 환자군의 경우 모두 경한 정도의 루게릭 환자들을 대상으로 했고 해당 환자군의 진행을 더디게 하는데 기여한 것으로 입증하였다. 아쉽지만 중증 루게릭 환자들에게는 시도되지 않았다. 이 때문에 장기간 와상상태로 있던 환자들에게는 아직은 완전한 완치약으로 언급할 수는 없다. 특히 본원에는 뉴로나타-알 치료를 받았으나 호전이 없거나 결국 진행이 빠르게 이루어져 와상상태로 입원한 환자들도 존재한다. 당시 줄기세포 치료의 전후에 대한 환자의 상태변화와 관련하여 환자와 보호자의 진술을 토대로 뉴로나타-알에 대한 본인들의 경험을 자세히 들을 수 있었다. 아무래도 줄기세포 치료를 받았음에도 효과가 나타나지 않고 나빠지는 환자군에 포함되어 본원으로 입원했을 가능성이 있기에 좀 더 부정적인 표현이 컸는지는 모르겠지만 완치약으로 불리기에는 아직 갈 길이 뚜렷하게 남아있다는 생각이 들었다. 그러나 그래도 여러 환자의 경과 가운데 나름의 효과를 본 사례들도 있으며 개인차가 너무나도 다양한 질환인지라 무조건 권유와 자제를 언급할 만한 치료방식이라고 볼 수는 없었다. 본인도 뉴로나타-알의 객관적인 정보의 전달을 통하여 환자와 보호자에게 선택할 수 있도록 설명하고 있다.

현재까지 국내 허가받은 줄기세포치료제
이외에도 국내외 줄기세포치료의 추출을 통한 치료 방식은 뉴로나타알처럼 현재 추출줄기세포의 배양과 함께 약물처리를 통한 줄기세포 치료제의 개발방식도 있으며 현재 국내 식약처에서 승인받은 약물은 4가지(하티셀그램-AM(파미셀), 카티스템(메디포스트), 큐피스템(안트로젠), 뉴로나타-알(코아스템))에 불과하다. 그러나 시중에서는 다양한 줄기세포치료술을 근거로 신의료기술을 적용하여 진행하는 줄기세포 치료들이 이루어지고 있기도 하다. 이 부분도 참고로 정리하고 간다.

*줄기세포치료술과 줄기세포치료제는 어떻게 다른가?
줄기세포치료술은 약과는 달리 병원에서 분리한 세포를 주입하는 방식으로 보건복지부에서 관리하는 의료기술이다. 이는 줄기세포의 배양과 증식 작업은 거치지 않고 바로 추출 주입하는 방식으로 나름의 장단점이 존재한다. 현재 줄기세포치료제를 임상허가받기 위하여 투입된 비용이 너무나도 많이 들다 보니 치료제의 비용이 너무 비싼 환자들에게 있어서는 이 방법도 종종 시도되고 있다. 현재 루게릭병에 줄기세포치료술을 허가 인정받은 항목은 없으나 줄기세포치료술 자체의 항노화, 면역증진, 항염증기 전에 근거한 접근 방식으로 환자의 희망에 따라 시도된 사례가 있으며 뉴로나타-알의 목표와 유사한 증상진행의 방어 및 호흡능, 운동능 호전사례도 환자의 따라 다르지만 관찰보고되고 있다. 비용상의 이유로 줄기세포치료제를 진행하지 못한 환자군에서 줄기세포치료술을 통하여 척수강내 줄기세포 주사를 진행하는 사례들이 있으며, 현재 국외 연구에서는 줄기세포 외에도 다양한 임상약물이 척수강내 임상시험을 진행하고 있기도 하다.

세계적으로 다양한 루게릭병을 목표로 한 줄기세포 치료의 시도는 지금도 이어지고 있다.
다양한 줄기세포치료술과 배양을 통해 골수유래 줄기세포의 추출, 지방유래 줄기세포의 추출을 통하여 척수강내 투여하는 방식, 골수유래 줄기세포의 혈관투여방식, 지방유래 줄기세포의 혈관투여방식, 제대혈유래 중간엽 줄기세포의 혈관투여방식, 골수, 근육, 혈액추출 방식의 줄기세포의 근육 내 주사방식, 배아유래 줄기세포의 척수강내 투여방식 등 다양한 치료한 사례도 보고된 바 있다. 향후에는 유도만능줄기세포가 주도하는 줄기세포 치료방식이 주가 될지도 모른다는 의견도 다수 논문에서 언급하고 있기도 하다.

다양한 방식의 줄기세포 치료도 중요하지만 결국 현재 루게릭 환우가 이겨내야 할 방법은 가급적 기존의 릴루졸(리루텍)이나 치료의 부작용이 심하지 않은 경우, 에다라본(라디컷)의 병용치료를 권장한다. 다만 체중감소, 근감소가 뚜렷한 환자군에 있어 라디컷은 주사를 일단 보류하길 권한다. 필자가 진행이 빠르게 악화되다가 바닥을 치고 증상악화 없이 답보상태 내지는 경도 호전을 보이는 환자군에게서 찾아낸 가장 중요한 생존원칙은 밥 잘 먹고, 잘 움직이고, 잘 숨 쉬는 것이었다. 항산화제, 비타민제의 병용과 함께, 호흡능의 개선을 위한 호흡재활치료, 영양공급의 결손이 발생하지 않도록 어떤 방법을 강구해서라도 칼로리 싸움에서 밀리지 않도록 적극적인 칼로리 공급이 중요하다는 것이었다. 앞으로도 더욱 뛰어난 줄기세포치료 방식이 개발되고 업데이트될 것으로 보고 있으며 모든 루게릭 환우들이 꼭 완쾌되는 어느 날이 오기를 기원하며 글을 줄인다.

* 본 칼럼의 내용은 헬스조선의 편집방향과 일치하지 않을 수도 있습니다.

본원에서 치료받고 계신 300명이 넘는 루게릭병(근위축측삭경화증)환자들과 다수의 신경계희귀난치성 질환 환자들, 그리고 기타 희귀 내과계 질환, 독성질환을 가지고 계신 난치성 환자들의 진료과정을 통하여 루게릭병과 각종 희귀질환 치료 방향에 대한 의견을 전합니다.